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解答

結核感染で亡くなった45歳の白人女性から採取された肺病変の組織像(Fig.A).
この組織像形成における最初のstepはどれか？

1. Ｔcellによるマクロファージの活性化
2. T1 cellの活性化
3. 菌由来物質の大食細胞ライソゾーム機能の抑制　
　　（bacterium-mediated inhibition of phagosome-lysosome fusion ）
4. 類上皮細胞の形成
5. 巨細胞の形成



Fig.A


正解　 3

Incorrect Answers:
1, 2, 4,  5:
これらすべてのstepは応答する免疫システムの活性化を必要とする。
それゆえ、結核感染後数週を経てから起きるものである。


肉芽腫性炎症におけるマクロファージの役割

結核感染を例にとると，まず，菌が組織に侵入し，組織マクロファージに取り込まれる．

遊走してきた単球由来のマクロファージは菌を貪食するが，
特異的活性化を受けていないため菌の増殖を押さえることができない．

この過程が、bacterium-mediated inhibition of phagosome-lysosome fusion といえるのではないか？


菌が増殖すると同時にマクロファージも集積して肉芽腫を作る．

２～３週後に遅延型過敏反応が成立し，菌体成分由来の物質，
サイトカインや細胞障害性T細胞の作用によって肉芽腫内に壊死が発生し，
マクロファージや類上皮細胞が壊死を取り囲んで病変を押さえ込む．

炎症が極期を過ぎるとマクロファージやリンパ流によって炎症巣内の老廃・壊死物は除去され，
マクロファージや血小板などから産生される増殖因子を介して線維芽細胞の増殖や血管新生を促し，
同時に細胞外マトリックスも産生される．

また，メタロプロテアーゼ（metalloproteinase）も分泌され，マトリックスの分解，吸収が促される．
一方，間葉細胞から分泌されるTMP（tissue inhibitor metalloproteinase）は
プロテアーゼ活性を抑制して過剰分解を調節する．

殺菌が十分であれば病変は縮小，消失して治癒する．
変性，壊死に陥った組織は肉芽組織で置き換えられ，最終的には線維化巣となる．
このように肉芽腫内でマクロファージは炎症の発生から治癒，線維化の全過程に関与する．

http://www.jssog.com/papers/2010-20.pdf#search=%27%E7%B5%90%E6%A0%B8%E8%82%89%E8%8A%BD%E8%85%AB%E3%81%AE%E6%9C%80%E5%88%9D%E3%81%AE%E5%BC%95%E3%81%8D%E9%87%91%27　から

以下は、本問題のサイトからの転用
（https://www.medbullets.com/step1-microbiology/4040/mycobacterium-tuberculosis）


DISCUSSION: 

Bacterium-mediated inhibition of phagosome-lysosome fusion occurs
first in the formation of a granuloma.

It is believed that the M. tuberculosis bacterium is able to interfere
with pathways necessary for phagolysosomal formation.
By inhibiting the formation of a phagolysosome,
the M. tuberculosis is able to proliferate inside of macrophages.
However, when the adaptive immune system becomes activated (weeks later),
Th1 cells activate macrophages,enabling macrophages to destroy the bacterium
and to form epithelioid cells.
Fusion of epithelioid cells results in the formation of multinucleated giant cells.

Potter et al. note that despite the falling incidence of M tuberculosis cases, it is still a concern,
especially among high risk populations like the homeless and immunocompromised.
They recommend treatment with 4-drug therapy initially with isoniazid, rifampin, pyrazinamide,
and ethambutol for eight weeks, followed by 18 weeks of isoniazid and rifampin.

Vergne et al. discuss how M. tuberculosis infection
and inactivation of macrophage phagolysosome maturation
helps the bacterium survive and spread.

This is achieved by analagous molecules produced
by M. tuberculosis interfering with recruitment and function of rabs,
phosphatidylinositol 3-kinases, tethering molecules, calcium
and calmodulin signaling and SNAREs. 

Fig A shows a typical granuloma often seen in an M. tuberculosis infections.
Note the high presence of leukocytes and multinucleated giant cells.

Illustration A shows the process leading to granuloma formation
and depicts the important roles lymphocytes and macrophages play.

Illustration A

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