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解答

58歳、女性。
左臀部に疼痛を伴う広汎な皮膚異常を来たし救急外来を受診。
下にその状態の写真を示す。
最近、心房細動と診断され近医で治療を開始したばかりとのことである。
他に、３年前から高血圧にて降圧剤も服用中である。
糖尿病歴なし。
生魚などの摂食、調理もしてないとのこと。
最も考えられる状態は以下のうち、どれか？


https://umem.org/educational_pearls/602/　から引用

a　薬剤性皮膚炎
b　セザリー症候群
c　ライム病
d　ワーファリン誘発性皮膚壊死
e　フルニエ症候群


正解：　d　ワーファリン誘発性皮膚壊死

この痛みと皮膚壊死病変から　e　フルニエ症候群も考えられるが、
糖尿病既往歴はなく、またビブリオ・バルニフィカスを持つ生魚との接触もないので否定的。

What a dreadful infection !

参照

非常に稀有な病態だが、最近Afに対するワーファリン治療を始めたらしいことが予想され、
d　ワーファリン誘発性皮膚壊死　warfarin-induced skin necrosis　が最も考えられる。

a　薬剤性皮膚炎 はもう少し全身的に出現するであろう。

b　セザリー症候群は全身的に紅斑が出る。

このリンパ節腫脹は？

悪性リンパ腫の病理組織像

巨細胞関係の問題

いろいろな巨細胞

参照

c ライム病で出現する遊走性紅斑とも違う。

ダニ媒介感染症

参照


ワーファリン誘発性皮膚壊死　http://www.asyura2.com/09/health15/msg/220.html

壊死は局所血栓に関係すると思われ、一般に抗凝血薬療法開始から数日以内に生じる。
重篤な壊死の症例では、壊死が生じた組織、肢、乳房または陰茎の切除または切断による治療が報告されている。
壊死の原因となる基礎疾患がないかを慎重に診断する必要がある。
壊死発生の原因としてwarfarinが疑われる場合にはwarfarin療法を中止する必要があり、
その際には抗凝血薬療法としてheparinの使用を検討する。

壊死に対し各種の治療が試みられているが、有効な治療法はみられていない。

発生機序：
Warfarinの投与開始初期に一過性の過凝固状態になる場合がある。
このため微小血栓を生じ、皮膚や脂肪組織が壊死に陥る

　1. Warfarin投与によってビタミンＫ依存性抗凝固因子のプロテインＣが急激に産生抑制される。
　2. 先天的な凝固抑制物質のアンチトロンビンⅢ欠損ないし異常を有しており、元来血栓をおこしやすい患者。
　3. 先天的な凝固抑制物質のプロテインＣやプロテインＳ欠損ないし異常を有し、元来血栓をおこしやすい患者。
　4. 抗リン脂質抗体症候群の患者。

 

プロテインC（PC）は、アンチトロンビン（AT）同様に、体内に存在する重要な凝固阻止因子です。

PCは、トロンビン-トロンボモジュリン複合体によって活性化プロテインC（APC）に転換します（参考：トロンボモジュリン）。
そして、APCは、プロテインSを補酵素として、活性型第V因子（FVa）と活性型第VIII因子（FVIIIa）を不活化します。

先天性PC欠損症という先天性血栓性素因が知られています。
若くして、深部静脈血栓症や肺塞栓などの静脈血栓症を発症します。

先天性PC欠損症のホモ接合体の場合、なかなか生存することが困難なのですが、
新生児期に電撃性紫斑病（purpura fulminans）を発症することが知られています。
紫斑病とは言っても、病気の本態は出血ではなく、DIC（播種性血管内凝固症候群）と類似した著しい血栓傾向です。
PCが存在しないために、皮膚の微小循環レベルで血栓を多発します。そして、二次的に出血（紫斑）をきたします。

先天性PC欠損症のヘテロ接合体の場合は、新生児期に電撃性紫斑病を発症することはありませんが、
ワルファリン内服後に電撃性紫斑病の病態を来すことがあります（warfarin induced skin necrosis）。


その理由は以下の通りです。

１） ワーファリンの内服によってビタミンK依存性蛋白であるPCの活性が、低下します。
しかも、PCの半減期は6～8時間と短いために、PC活性は速やかに低下してしまいます。

２） 先天性PC欠損症（ヘテロ接合体）の場合、元来PCが半分しか存在していないために、
ワーファリンの内服によってPC活性は速やかに著減して0％に近づいてしまいます。

３） ワーファリンが抗凝固活性を発揮するためには、VII、IX、X、II因子（最も半減期の長いII因子まで）低下する必要があります。

４） 先天性PC欠損症（ヘテロ接合体）では、ワーファリン内服によりII因子が低下する前に
（ワーファリンが十分な抗凝固活性を発揮する前に）、PCが著減するために、かえって血栓傾向が悪化するのです。



先天性PC欠損症（ヘテロ接合体）の患者さんでは、抗凝固療法治療薬であるワーファリン内服によって、
かえって血栓傾向が悪化するというのは皮肉な現象です。

しかし、先天性PC欠損症（ヘテロ接合体）の血栓症発症予防のための治療は、やはりワーファリンなのです。
それでは、どうすれば良いのでしょうか。

ワーファリンによって、VII、IX、X、II因子（最も半減期の長いII因子まで）低下すれば大丈夫です。
ですから、ワーファリン導入時が危ないと言えます。ワーファリン導入時にヘパリン類を併用することで、
電撃性紫斑病（warfarin induced skin necrosis）を回避することができます。

http://www.3nai.jp/weblog/entry/28806.html　から
上記サイトは、凝固系、線溶系に関しては詳細に書かれています。
参考にしてください。



発生時期： ほとんどの場合、warfarinの投与開始３～６日以内に起こる。（３～１０日以内との説もある）
　 　
発生部位：
この副作用は女性に生じることが多い。
その発生部位は（脂肪組織に多く）　　　　
　乳房＞大腿部＞臀部＞脚の頻度である。
また、男性では胸や性器等で発生した報告がある。
　 　
副作用症状：
初期症状として有痛性の皮膚の紅斑や潮紅が現れる。
次に点状出血が生じ、出血性水疱、皮膚壊死、黒色変化、痂形成に進行する。
　 　
組織所見： 副作用発生部位の組織所見としては、フィブリン沈着を伴う微小血管に血栓が認められる。
　 　
処置方法：
確立している治療法はないが、大抵の場合、壊死部を切除し、同部に皮膚移植を行っている例が多い。
しかし、warfarinを中止し、ビタミンＫの投与、プロスタサイクリンや、プレドニゾロンの投与で回復している例もある。
皮膚壊死治療後は次のような抗凝血薬療法が報告されている。
　　　 ・ Heparinに切り替える方法。
　　　 ・ Warfarin開始方法は少量投与法に変える。
　　　　　（Warfarin再開初期はheparinを併用）

副作用防止の注意点：
　(1) Warfarinの投与開始前にプロテインＣ、プロテインＳおよびアンチトロンビンⅢが正常か確認する。
　(2) Warfarinは少量から投与を開始する。
　(3) Warfarinの投与開始１週間は、この副作用発生に留意すること。
　　　また、warfarinを何らかの理由で、一時中止し、再開した時も同様である。

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